همانندسازی کامل و دقيق مولکول DNA يکی از وقايعی است که قبل از شروع ميتوز و در مرحله S چرخه سلولی به انجام می رسد. در اکثر سلول ها , دو نقطه وارسی آسيبِ DNA در مراحل   G₁و  G₂ وجود دارد , اگر DNA سلول دچار آسيب شده باشد اين نقاط وارسی اجازه ادامه چرخه سلولی را نمی دهند. در اين متن کوتاه به چگونگی توقف چرخه سلولی در سلول هايي که DNA آسيب ديده دارند می پردازيم اما قبل از پرداختن به اين نقاط وارسی , مختصراً به چگونگی تنظيم کنترل چرخه سلولی اشاره می کنيم  : 

    در سلول های يوکاريوتی شبکه پيچيده ای از پروتئين های تنظيمی با نام سيستم کنترل چرخه سلولی ايجاد شده است که انجام صحيح مراحل چرخه سلولی را کنترل می کند . در قلب اين سيستم کنترلی ,گروهی از پروتئين کينازها وجود دارند که با فسفوريلاسيون پروتئين های درون سلولی موجب شروع , پيشبرد و يا تنظيم مراحل مختلف چرخه سلولی می شوند. فعاليت اين پروتئين کينازها بصورت چرخه ای افزايش و کاهش می يابد و هميشگی نيست . تنظيم فعاليت چرخه ای اين پروتئين کينازها بر عهده مجموعه ای از پروتئين و آنزيم ها می باشدکه مهمترين آنها پروتئين های کنترلی ويژه ای به نام سيکلين ها ( cyclin ) هستند و به همين دليل به پروتئين کينازهای ذکر شده اصطلاحاً پروتئين کينازهای وابسته به سيکلين (cdk ) گفته می شود .

   تاکنون چهار گروه سيکلين در يوکاريوت ها شناسايي شده است , که بسته به اين که در کدام مرحله از چرخه سلولی به cdkها متصل شده و عمل می کنند آنها را گروه بندی می کنند اين چهار گروه عبارتند از : سيکلين های G₁ , سيکلين های G₁/S , سيکلين های  S  و سيکلين های  M , هرکدام از اين سيکلين ها در مرحله خاصی از چرخه سلولی به  cdk ها متصل شده و سبب ايجاد کمپلکس فعال سيکلين ـ پروتئين کيناز (G₁ - cdk ,   G₁/S – cdk,  S – cdk  و M – cdk ) می گردند, هرکدام از اين کمپلکس ها موجب پيشبرد مرحله ای درچرخه سلولی يا عبور از يک مرحله به مرحله ديگر می شوند , مثلاً در شروع ميتوز , M – cdk  با فسفوريلاسيون پروتئين های درون سلولی خاصی موجب فشرده شدن کروموزوم ها , تخريب غشاء هسته و شکل گيری دوک ميتوزی می گردند. و يا اينکه S – cdk  موجب شروع همانندسازی DNA درآغازS  می شوند

   همانطوريکه اشاره شد در اکثر سلول ها دو نقطه وارسی آسيبِ DNA  وجود دارد ,  اگر DNA سلول دچار آسيب شده باشد اين نقاط وارسی اجازه ادامه چرخه سلولی را نمی دهند يکی از اين نقاط وارسی در مرحله  G₁ و ديگری در مرحله G₂ قرار دارد . سرنوشت چنين سلول هايي بسته به ميزان آسيب وارده به DNA  و پرسلولی يا تک سلولی بودن جاندار متفاوت است . اگر آسيب وارده بر  DNA ترميم شود سلول مجدداً وارد چرخه سلولی می شود . اما اگر آسيب شديد باشد چه اتفاقی می افتد ؟ درتک سلولی هايي مثل مخمر حتی اگر آسيبِ شديد ترميم هم نشود سلول باز به چرخه سلولی خود ادامه می دهد زيرا در يک جاندار تک سلولی ادامه زندگی با يک جهش خطرناک , بهتر از زندگی نکردن و مرگ است . اما درجانداران پرسلولی عکس العمل طور ديگری است چون ممکن است چنين آسيب هايي موجب جهش هايي سرطان زا شوند و زندگی جاندار را به خطر بياندازند لذا مرگ يک سلول بهتر از مرگ خود جاندار است بنابراين در جانداران پرسلولی , سلول هايي که آسيب وارده بر  DNA آنها ترميم نشود  دچار مرگ برنامه ريزی شده ( apoptosis) می شوند . 

    اما چه مکانيزمی سبب توقف چرخه سلولی در سلول هايي می شود که دارای DNA آسيب ديده هستند ؟ در نقطه وارسی مرحله  G₁ پروتئينی 53 کيلودالتونی به نام P53 نقش دارد اين پروتئين در واقع يک نوع فاکتور رونويسی است که موجب رونويسی از چندين ژن وتوليد چندين محصول مختلف می شود که يکی از آنها يک مهارکننده  Cdk به نام p21  است . p21 با اتصال به G1/S – cdk  و  S – cdk  آنها را غيرغعال کرده و بنابراين اجازه ورود سلول به مرحله S را نمی دهد .  اما پروتئين P53 درسلول هايي که  DNA  آنها سالم باشد بسيار ناپايدار است زيرا پروتئينی ديگر به نام Mdm2 به آن متصل شده و با نشانه گذاری آن ,  P53  را مستعد تخريب توسط پروتئازهای درون سلول می کند . بنابراين در سلول های سالم غلظت ان بسيار کم است , پس در سلول های سالم نمی تواند موجب بيان P21 و مهار چرخه سلولی شود اما آسيب وارده بر DNA , پروتئين کينازهايي را در سلول فعال می کند که سبب فسفوريلاسيون P53  می شوند . اين فسفوريلاسيون موجب کاهش اتصال آن به پروتئين Mdm2 می شود و در نتيجه از تخريب در امان می ماند و غلظت آن افزايش يافته و سبب بيان p21  می گردد . در ضمن اگر آسيب وارده شده بر DNA شديد باشد P53 سبب فعال شدن ژنهايي می شود که منجر به مرگ برنامه ريزی شده سلول يا آپوتوزيس می شوند .  بنابراين پروتئين p53 به عنوان يک ترمز برای چرخه سلولی عمل می کند .کاهش فعاليت اين پروتئين منجر به تجمع سريعتر جهش ها شده و می تواند سلول را به سوی سرطانی شدن سوق دهد. مشاهدات مختلف تاييدکننده اين واقعيت است زيرا درنزديک به نيمی از سرطان های انسانی اين ژن دچارجهش می شود.    اگر DNA سلولی در مرحله  G₂ دچار آسيب شود اين آسيب موجب فعال شدن پروتئين کينازهايي می گردد که فسفاتاز  Cdc25 را فسفريله و آن را غير فعال می کنند . اين فسفاتاز ,  با دِفسفريلاسيون M – cdk  , موجب فعال شدن آن و شروع ميتوز  می شود . بنابراين آسيب وارده بر DNA با غير فعال کردن Cdc25   مانع از فعال شدن   M – cdk  و شروع ميتوز می شود . با ترميم DNA مجدداً سلول وارد مرحله ميتوز می گردد .

   نکته ديگر اينکه در سلول نقطه وارسی ديگری به نام نقطه وارسی همانندسازی DNA وجود دارد که تا همانندسازی DNA کامل نشود اجازه ورود سلول به ميتوز را نمی دهد .  مکانيزم مولکولی آن کاملاً شناسايي نشده است اما احتمالاً DNA همانندسازی نشده يا آن دسته از چنگال های همانندسازی که هنوز به انتها نرسيده اند سيگنال هايي منفی به چرخه سلولی می فرستند و مانع از فعال شدن M – cdk  می شوند . مکانيزم احتمالی بدين ترتيب است که سيگنال های منفی , پروتئين کينازی را فعال می کند که موجب مهار نمودن پروتئين فسفاتاز  Cdc25 می شود . با مهار شدن فسفاتاز  Cdc25, همانند آن چيزی که برای نقطه وارسی آسيبِ DNA در مرحله  G₂ اتفاق می افتد ,  M – cdk  فسفوريله و در نتيجه غير فعال باقی می ماند . پس سلول وارد مرحله ميتوز نمی شود .

  منابع :

1)Melanie Volkening .Involvement of Human MCM8 in Prereplication Complex Assembly by Recruiting hcdc6 to Chromatin . Molecular and Cellular Biology, Vol.25,No.4, p.1560-1568,February 2005

2)  Emily E. Arias . Replication-dependent destruction of Cdt1 limits DNA replication to a single round per cell cycle in Xenopus egg extracts . GENES & DEVELOPMENT 19:114-126, 2005 

۳)  Albert,Bruce and et al  . Molecular biology of the cell . Fourth edition . Garland Science . 2002

4)  Lodish,Harvey and et al . Molecular cell biology.  Foutth edition .W.H. Freeman and Company . 2000

5) Lewin , Benjamin . Genes  VII .  Oxford university press. 2000

6) Cooper, Geoffrey M .The cell :a molecular approach . Fourth edition . Sinauer Associates,Inc. 2006